IGFシグナルのダイナミクスの違いが細胞の運命を決定する

 IGFは細胞増殖と細胞分化を誘導するホルモンであることが知られています。特に、L6筋芽細胞ではIGF-Iによって細胞増殖が誘導されますが、筋管細胞への分化にもIGF-Iの存在は必須であることが知られています。そこで私たちは、『なぜ同じホルモンIGF-Iが細胞増殖と細胞分化という一見相反するような生理活性を同じ細胞に対して誘導するのか』、に興味を持ち研究を進めました。
 L6筋芽細胞は血清（栄養素、IGF-Iも多く含まれる）含量の多い培地で培養すると増殖しますが、血清を1/5量に低下させて培養すると筋芽細胞同士が融合して、多核の筋管細胞を形成することが知られています。その筋管細胞への分化過程でインスリン様シグナル分子の挙動を調べたところ、驚いたことに、インスリン受容体基質（IRS-1）というタンパク質の発現量が多い細胞がIRS-1のタンパク量が少ない細胞に囲まれると、IRS-1量の多い細胞が敗者細胞として細胞集団から除去されることを明らかにしました（(Okino et al. Front. Endo. 2020）。

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この結果は筋芽細胞の分化過程で筋芽細胞の細胞集団の中でIRS-1のタンパク量が細胞ごとに異なっている、ということを示しています。IRS-1のタンパク量はIGF-Iシグナルの活性化に応じて劇的に変化することが知られているため、細胞ごとにIGF-Iシグナルの強度が異なっているのではないか、と考えました。

 この時私たちは、IGFシグナルが振動している可能性を考えました。もしIGF-Iシグナルが振動しており、その位相が細胞ごとにずれていれば、IRS-1の量は細胞ごとに異なると考えられます。これまでに私たちの研究室で発見していたIGFシグナルの新しい制御機構をもとに数理モデルを構築して、その数理モデルをもとにラウスフルビッツの安定判別法でモデルの安定性を調べてみると、

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IGF-Iの濃度が高い時にはシグナルは収束して安定化し、IGF-I濃度が低い時にはIGF-Iシグナルが振動すると予想されました。実際にIGF-I濃度を変化させてIGF-Iシグナルの活性及びIRS-1の量を追跡したところ、IRS-1の量はIGF-I濃度が100ng/ml以下では振動して、それ以上では安定しました。L6筋芽細胞を分化誘導する際に、IGF-I濃度が100ng/ml加えた時には細胞は分化せずに増殖したため、IGF-Iのシグナルの安定性が細胞の運命を決定している可能性が考えられました。

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 このようにL6筋芽細胞を用いてIGF-Iシグナルのダイナミクスの違いが細胞が増殖するか、分化するかの運命を決定している可能性を示すことができた。
IGF-Iの血中濃度は日内変動がほとんどないことが知られており、IGF-Iシグナルのダイナミクスはほとんどの組織や細胞で調べられていないのが現状である。現在、IGF-Iシグナルの活性を生きたまま色々な細胞で検出することで、培養細胞や動物個体でIGF-Iシグナルのダイナミクスを測定して、細胞による違いやIGF-Iシグナルのダイナミクスの違いが誘導する生理活性の違いについて検討を進めている。

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